Génétique : une IA qui repère les mutations perturbant la découpe de l'ARN

Qu'est-ce que l'épissage de l'ARN et pourquoi est-ce important ?

Pour fabriquer une protéine, la cellule copie d'abord un gène sous forme d'ARN, une sorte de brouillon. Ce brouillon est ensuite découpé et recollé : on enlève certains morceaux et on garde les autres. Cette étape s'appelle l'épissage.

Elle est d'une grande précision, mais les mécanismes qui permettent à la cellule de choisir les bons endroits de découpe ne sont pas entièrement compris. Une mutation, c'est-à-dire un changement dans l'ADN, peut déplacer une découpe et fabriquer un message erroné.

Les erreurs d'épissage sont une cause connue de maladies, mais on ne savait pas bien les repérer quand elles venaient de changements discrets, loin des endroits de découpe évidents.

Comment les chercheurs ont-ils procédé ?

Ils ont conçu un réseau de neurones profond, un programme qui apprend seul à partir d'exemples, capable de repérer avec précision les jonctions d'épissage dans n'importe quelle séquence d'ARN non découpé.

Ils s'en sont servis pour repérer des mutations qui causent un épissage caché (dit cryptique) : des changements dans des zones non codantes, ou qui ne modifient pas la protéine, et que l'on pensait souvent sans conséquence.

La force de l'approche est qu'elle n'a besoin que de la séquence : on n'a pas besoin de mesurer l'ARN de chaque patient pour obtenir une première piste.

Qu'ont-ils découvert ?

Les mutations signalées comme perturbant l'épissage se sont confirmées à un taux élevé quand on a regardé l'ARN de vraies cellules par séquençage. Elles sont aussi fortement défavorables dans la population humaine, c'est-à-dire qu'elles sont rarement conservées d'une génération à l'autre.

Chez des patients atteints d'autisme ou de déficience intellectuelle, les mutations nouvelles qui perturbent l'épissage sont plus fréquentes que chez des témoins en bonne santé. Chez 28 de ces patients, 21 ont été confirmées par séquençage de l'ARN. Au total, les auteurs estiment que 9 % à 11 % des mutations responsables de maladies génétiques rares relèvent de cette catégorie, auparavant sous-estimée.

Ce travail suggère que l'on a longtemps regardé au mauvais endroit : des mutations jugées sans effet pourraient en réalité compter dans des maladies du développement du cerveau, dont l'autisme et la déficience intellectuelle.

Qu'est-ce que cela peut changer pour les patients ?

Pour une famille qui cherche l'origine d'une maladie génétique rare sans la trouver, cela veut dire que certaines causes pourraient se cacher dans des mutations jusque-là écartées. Un meilleur repérage pourrait, à terme, aider à poser plus de diagnostics.

Il s'agit pour l'instant d'un outil de recherche pour comprendre la génétique, pas d'un test que l'on peut demander aujourd'hui.

Quelles sont les limites ?

Le résultat chez les patients repose sur un petit groupe : 28 personnes pour la vérification en laboratoire. Une mutation qui perturbe l'épissage n'est pas toujours la cause de la maladie, et il faut encore démontrer le lien dans chaque cas.

L'estimation de 9 % à 11 % est une estimation des auteurs, qui devra être précisée par d'autres études.